Matematyka, aby sprostać wyzwaniom medycyny spersonalizowanej | Kawa i teorie | Nauka

W czerwcu 2000 roku, w blasku wspaniałych chwil, prezydent USA Bill Clinton wraz z premierem Wielkiej Brytanii Tonym Blairem ogłosili koniec Kompletne sekwencjonowanie ludzkiego genomuGenetyczny projekt człowieka. Oczekiwano rewolucji w wiedzy o genetycznych podstawach cech biologicznych, które nas definiują, w tym chorób. Co się wydarzyło od tamtego programu? Na jakim etapie jest medycyna spersonalizowana? Co ma z tym wspólnego matematyka?

Strategia wydawała się jasna. Gdyby do tej pory było wiadomo, że tylko kilka genów wpływa na pewne aspekty naszej biologii, to dostępność całego genomu umożliwiłaby rozszerzenie tej wiedzy na sytuacje, w których charakter determinuje wiele genów. Pierwsza to tak zwane litery proste, a ostatnia jest złożona. Odwrotnie, choroby, które są determinowane przez niektóre geny (lub jeden gen) są znane jako Mendlowskie (np. mukowiscydoza), a także znane jako nie-Mendlowskie, te związane z wieloma (np. nadciśnienie).

Jednak ta sama sekwencja genów może się zmieniać u każdej osoby, a to również modyfikuje ich charakter (wzrost, podatność na nadciśnienie itp.). Ideałem zatem nie jest po prostu dopasowanie genów do cech, ale powiązanie pewnych sekwencji – wariantów tego samego genu – z ich wielkością. Jeśli nawiążemy ten związek, osiągniemy dwa cele. Po pierwsze, lepiej zrozumiemy biologiczne podstawy tej cechy. Po drugie, możemy to przewidzieć u tych osób, które przedstawiły określoną sekwencję, która została zidentyfikowana. Obie strony przyczynią się do rozwoju medycyny spersonalizowanej.

Jednak pomimo tańszego sekwencjonowania (w 2000 r. było to około 300 milionów dolarów, dziś 1000 dolarów), sekwencjonowanie genomów wielu ludzi – które jest niezbędne do utworzenia powiązania między sekwencją a literą – pozostaje złożone. eksperymenty GWAS (Po angielsku , Badania asocjacyjne całego genomu) stanowi alternatywę: wyłączne sekwencjonowanie regionów genomu, w których występuje najczęstszy typ zmienności genetycznej. Regiony te nazywane są SNP (od angielskiego pojedynczy nukleotyd) i zawierają tylko jeden nukleotyd, podstawowy składnik genomu, który może prezentować cztery różne stany, w skrócie G, A, T, C.

Zmienność SNP nie musi być przyczyną istnienia lub modyfikacji odpowiedniej cechy biologicznej. SNP w większości przypadków działają jako „sygnały” dla obecności wariantów genetycznych, które są prawdziwymi przyczynami, fizycznie blisko genomu. Wynika to z „powiązania”, które istnieje między fizycznie zbliżonymi sekwencjami w ludzkim genomie, znanym jako nierównowaga zaplatania.

Stosując własne metodologie do badania tych tańszych i łatwiejszych regionów, można ocenić około miliona SNP na osobę. Jednak pierwsze prace były Nie można rozpoznać Grupy SNPs związane z różnorodnością wykryte w złożonych cechach lub podatności na choroby nie-Mendlowskie. Ku naszemu zdziwieniu wydaje się, że większość aspektów biologii człowieka jest determinowana przez SNP i ze znacznie słabszym efektem niż się spodziewaliśmy. Wydaje się, że te SNP są również rozmieszczone w całym genomie.

Z drugiej strony, od sekwencjonowania genomu do manifestacji aspektu biologicznego, istnieją pośrednie poziomy aktywności molekularnej, które modulują potencjalną ekspresję tego aspektu, dodatkowo komplikując zrozumienie tego związku. To ostatnie jest znane jako problem Mapa fenotypowa genotypu.

Tutaj wkracza matematyka. Promocja metod ilościowych pozwala na lepsze zrozumienie związku między sekwencją a charakterem biologicznym, z włączeniem informacji z kontekstu molekularnego i komórkowego, w postaci sieci genetycznych. Na przykład techniki te umożliwiają identyfikację polimorfizmów, których wariancja jest silnie skorelowana z podatnością na chorobę. Wśród tych narzędzi znajdują się proste modele regresji i bardziej złożone metodologie, które obejmują estymację bayesowską, a ostatnio również głębokie sieci neuronowe i wnioskowania przyczynowego.

W odniesieniu do drugiego celu, który ujawniliśmy, celu przewidywania, matematyka służy do opracowywania systemów, które przewidują określoną wartość znaku na podstawie informacji o pojedynczej sekwencji. W tym celu wszystkie informacje o dostępnych SNP, z uwzględnieniem nasilenia ich działania, są dodawane w „Przewidywanie” ryzyka poligenicznego. Ponieważ ich zdolność prognostyczna poprawia się, wielu sugeruje ich zastosowanie jako niezależnych biomarkerów i do oceny ciężkości pacjentów. Mają jednak również ograniczenia: nasza wiedza na temat funkcjonowania tych predyktorów jest bardzo ograniczona, biorąc pod uwagę zazębiający się charakter opisanej mapy genotyp-fenotyp. Co więcej, jego ewolucja zależy od konkretnej badanej populacji (oraz od zależnych od środowiska interakcji między genami) i dlatego trudno ją uogólniać.

Prognozy ryzyka poligenicznego stanowią zatem kolejny przykład – w genomice – wyzwań, przed którymi stoją inne dyscypliny, których celem jest przewidywanie ilościowe oparte na tzw. duże zbiory danych. Te narzędzia wykonują swoją pracę, ale tak naprawdę nie wiemy, dlaczego. Warren Weaver, jeden z pionierów teorii informacji, przepowiednia W swoich pismach o nauce i złożoności (z 1947 r.) ten rodzaj wyzwania, który nazwał „zorganizowaną” złożonością, zdominuje naukę i technikę w przyszłości. Pogłębienie jej za pomocą matematyki niewątpliwie będzie wyznacznikiem pożądanego postępu i sukcesu medycyny spersonalizowanej, ale zawsze musimy pamiętać o nieuniknionych ograniczeniach narzucanych przez złożoność.

Juan F Boyatos Kieruje laboratorium logiki systemów genomicznych w Narodowe Centrum Biotechnologii, zintegrowany z połączeniem LifeHUB . Najwyższa Rada Badań Naukowych, oraz wizytujący badacz w ICMAT.

Kawa i teorie Jest to sekcja poświęcona matematyce i środowisku, w którym została stworzona, koordynowana przez Instytut Nauk Matematycznych (ICMAT), w której naukowcy i członkowie centrum opisują najnowsze osiągnięcia w tej dyscyplinie, dzielą się punktami spotkań matematyki z innymi społecznymi i kulturowymi ekspresji i pamiętaj o tych, którzy zaznaczyli jej rozwój i wiedzieli, jak przekształcić kawę w teorie. Nazwa nawiązuje do definicji węgierskiego matematyka Alfreda Raineya: „Matematyk to maszyna, która zamienia kawę w twierdzenia”.

Edycja i formatowanie: Agat A. Ster G Longoria (ICMAT).

Możesz śledzić Temat w Portal społecznościowy Facebooki Świergot mi Instagram, lub zarejestruj się tutaj, aby otrzymać Nasz cotygodniowy biuletyn.